Scoperta farmaci con IA: cosa rivelano i fallimenti da 60 miliardi di dollari

## La Realtà da 60 Miliardi di Dollari della Scoperta di Farmaci tramite IA: Hype, Fallimenti e Riflessioni
Nonostante un investimento di oltre 60 miliardi di dollari in capitale di rischio nella scoperta di farmaci guidata dall’intelligenza artificiale (IA) dal 2015 e una miriade di progressi computazionali, al 2025 nessun farmaco progettato dall’IA ha ottenuto l’approvazione della FDA. Né alcuno ha ricevuto una raccomandazione positiva di rimborso da un organismo di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA). Questi risultati evidenziano una crescente disconnessione tra l’etica del “muoversi velocemente e rompere le cose” della Silicon Valley e le sobrie realtà della fornitura di medicinali sicuri, efficaci ed economicamente vantaggiosi ai pazienti.

L’industria si trova ora di fronte a un punto di svolta cruciale: le prime promesse di drammatici guadagni di efficienza non si sono tradotte in successo clinico e un collo di bottiglia critico nell’accesso al mercato e nel rimborso rimane in gran parte ignorato.

## La Promessa contro il Paradosso della Performance
Il settore della scoperta di farmaci tramite IA ha attratto investimenti straordinari basati su avvincenti narrazioni di trasformazione. Dal 2015, oltre 800 aziende farmaceutiche guidate dall’IA hanno ottenuto finanziamenti, con aumenti individuali che hanno raggiunto livelli senza precedenti (ad esempio, Xaira Therapeutics ha ottenuto 1 miliardo di dollari senza alcun farmaco in sperimentazione). Solo nel 2024, il settore ha attratto 5,6 miliardi di dollari in nuovi finanziamenti VC. La narrazione era seducente: gli algoritmi di IA avrebbero rivoluzionato la scoperta di farmaci, ridotto i tempi di sviluppo dei farmaci da 12-15 anni a meno di 5 anni, tagliato i costi da 2,5 miliardi di dollari a meno di 500 milioni di dollari per farmaco approvato e migliorato i tassi di successo clinico dal 10% al potenziale 90%.

La performance reale racconta una storia diversa. Delle circa 75 molecole scoperte dall’IA che sono entrate in sperimentazioni umane dal 2015, nessuna è progredita oltre le sperimentazioni cliniche di Fase II. Mentre i farmaci progettati dall’IA mostrano tassi di successo promettenti di Fase I dell’80-90% rispetto al 40-65% per gli approcci tradizionali, questo vantaggio scompare in Fase II.

RLY-2608 si distingue come il primo farmaco progettato dall’IA a entrare nelle sperimentazioni di Fase III. La sperimentazione ReDiscover-2, iniziata nel secondo trimestre del 2025, confronta RLY-2608 più fulvestrant contro capivasertib più fulvestrant in pazienti con cancro al seno avanzato HR+/HER2- con mutazioni PIK3CA. Questo rappresenta una pietra miliare importante per il campo.

Rentosertib sembra pronto a essere il secondo, con Insilico che si impegna attivamente con le autorità di regolamentazione per una sperimentazione potenzialmente cruciale nella seconda metà del 2025. L’amministratore delegato dell’azienda ha dichiarato che perseguiranno “una sperimentazione potenzialmente cruciale di ISM001-055 in pazienti con IPF”, con uno studio globale di Fase IIb pianificato che arruolerà circa 270 pazienti.

TAK-279 (originariamente NDI-034858 di Nimbus Therapeutics) rappresenta un caso speciale: sebbene assistito dall’IA nello sviluppo, è stato acquisito da Takeda ed è ora in molteplici studi di Fase 2/3 per la psoriasi e l’artrite psoriasica, sebbene non sia puramente progettato dall’IA nello stesso senso dei farmaci di Insilico o Relay.

La matematica finanziaria è sobria. Con 60 miliardi di dollari investiti in circa 150 candidati farmaci in sviluppo, l’attuale investimento per candidato clinico supera i 400 milioni di dollari, prima che qualcuno raggiunga il mercato. Per confronto, i spesso criticati 2,5 miliardi di dollari per farmaco approvato dell’industria farmaceutica tradizionale includono il costo totale dei fallimenti, mentre l’attuale track record dell’IA mostra solo costi senza approvazioni. Come ha osservato Patrick Malone di KdT Ventures, “Se prendessi l’hype al valore nominale negli ultimi 10 anni, penseresti che i tassi di successo siano passati dal 5% al 90%. Ma se sai come funzionano questi modelli, è più simile dal 5% al forse 6-7%.” In altre parole, la spinta effettiva dall’IA potrebbe essere incrementale, non rivoluzionaria, nel breve termine.

## Fallimenti di Alto Profilo Espongono Sfide Fondamentali
Una serie di battute d’arresto cliniche di alto profilo hanno temperato il primo ottimismo e fornito casi di studio sulle attuali limitazioni dell’IA nella scoperta di farmaci. Exscientia, nonostante sia stata la prima a portare un farmaco progettato dall’IA alle sperimentazioni umane nel 2020, ha visto fallire o interrompere più programmi. Il loro DSP-1181 per il disturbo ossessivo-compulsivo, sviluppato con Sumitomo Pharma, è stato abbandonato in Fase I dopo non essere riuscito a soddisfare i criteri dello studio. La sua immunoterapia contro il cancro EXS-21546 è stata ridotta nel 2023 quando i modelli hanno suggerito che l’indice terapeutico richiesto sarebbe stato “impegnativo”, un’ammissione che le previsioni computazionali non sono riuscite ad anticipare la realtà biologica. Le azioni della società, un tempo in forte crescita, sono crollate di circa il 79% dal loro picco e nell’agosto 2024 Exscientia ha accettato un’acquisizione di svendita da parte di Recursion per 688 milioni di dollari in azioni (una frazione della sua precedente valutazione di oltre 2 miliardi di dollari).

L’esperienza di BenevolentAI si rivela ancora più sobria. Il loro inibitore topico pan-Trk BEN-2293 per la dermatite atopica ha soddisfatto i requisiti di sicurezza, ma non ha mostrato un’efficacia statisticamente significativa rispetto al placebo nelle sperimentazioni di Fase IIa. Questo fallimento ha innescato massicci licenziamenti, con la società che ha tagliato 180 dipendenti nel maggio 2023 e un ulteriore 30% e ha chiuso il suo ufficio negli Stati Uniti nel 2024, mentre il suo prezzo delle azioni è crollato di oltre il 75% dalla valutazione di picco.

Forse in modo più drammatico, IBM Watson for Drug Discovery, lanciato con fanfara e partnership con Pfizer, Johnson & Johnson e Sanofi, è stato chiuso completamente nell’aprile 2019 dopo “prestazioni finanziarie mediocri”. IBM aveva investito circa 5 miliardi di dollari in acquisizioni di Watson Health solo per vendere le attività per circa 1 miliardo di dollari, una massiccia distruzione di valore che Derek Lowe, un ricercatore farmaceutico, ha attribuito al fatto che il sistema semplicemente non era “pronto per quelle sfide”.

Recursion Pharmaceuticals, nonostante mantenga la valutazione più alta tra le biotecnologie IA di prima generazione a oltre 1 miliardo di dollari, ha ridotto la sua pipeline da 11 a 6 programmi attivi nel dicembre 2024. I loro programmi interrotti includono trattamenti per malattie cerebrali rare, neurofibromatosi e infezione da C. difficile. Il programma di Fase II di Recursion REC-994 (per la malformazione cavernosa cerebrale) inizialmente ha mostrato incoraggianti cambiamenti dei biomarcatori MRI, ma i dati a lungo termine hanno scoperto che non produceva benefici distinguibili per i pazienti. Il programma è stato interrotto, contribuendo alla pesante perdita netta di Recursion di 463,66 milioni di dollari nel 2024 (41% più profonda del 2023) nonostante 58,8 milioni di dollari di entrate dalle vendite.
Forse il più sobrio è la prospettiva degli addetti ai lavori che hanno contribuito a inventare il campo. Brendan Frey, fondatore di Deep Genomics (e co-fondatore del Vector Institute), ha ammesso nel 2024 che “l’IA ci ha davvero deluso tutti nella scoperta di farmaci… abbiamo visto fallimento dopo fallimento.” La sua azienda, nonostante abbia raccolto circa 250 milioni di dollari, è stata segnalata per avere una pipeline “vacillante” e stava esplorando una vendita. Tali ammissioni franche dai primi campioni della scoperta di farmaci tramite IA segnalano un bilancio più ampio: le promesse a breve termine del campo sono state gravemente sopravvalutate.
Collettivamente, queste battute d’arresto illustrano che l’IA, nella sua forma attuale, non può eliminare i rischi fondamentali della R&S farmaceutica. Anche quando l’IA sforna una molecola plausibile che si comporta in silico e nei modelli animali, la biologia umana ha spesso l’ultima parola, ed è spesso “no”. I fallimenti evidenziano anche il costo umano dei cicli di hype: centinaia di scienziati di talento licenziati, anni di lavoro e capitale evaporati e pazienti che aspettano ancora nuovi trattamenti che non si sono materializzati.

## Il Divario di Traduzione Computazionale-Biologica

La sfida principale che affronta lo sviluppo di farmaci tramite IA non risiede nella capacità computazionale, ma nella complessità biologica. Come ha osservato Demis Hassabis di DeepMind, “La biologia è probabilmente troppo complessa e disordinata per essere mai incapsulata come un semplice insieme di equazioni matematiche ordinate.” Questa realtà fondamentale si manifesta in molteplici modi che gli attuali sistemi di IA faticano ad affrontare.

Innanzitutto, c’è il problema della “scatola nera”: mentre l’IA può identificare modelli nei dati, spesso non può spiegare completamente perché certe molecole potrebbero funzionare, rendendo difficile l’ottimizzazione dei candidati quando falliscono. La ricerca del Wyss Institute di Harvard evidenzia che l’IA generativa “spesso suggerisce composti che sono difficili o impossibili da sintetizzare o mancano di proprietà simili a farmaci”, una versione moderna di quello che Nature chiama il “problema ChatGPT” nella scoperta di farmaci.

In secondo luogo, i problemi di qualità dei dati affliggono il campo. I modelli di IA sono validi solo quanto i loro dati di addestramento e i set di dati farmaceutici soffrono di bias di pubblicazione (risultati negativi raramente pubblicati), informazioni sulla sicurezza incomplete e sovrarappresentazione di certe popolazioni e condizioni sperimentali. Come avverte Alex Zhavoronkov, fondatore di Insilico Medicine, l’industria ha creato “un pericoloso hype finanziario” con aziende che ricevono finanziamenti basati su promesse e grandi nomi piuttosto che su pietre miliari convalidate.

Il divario di validazione si rivela particolarmente preoccupante. La ricerca di Scannell & Bosley dimostra che una variazione assoluta di 0,1 nel coefficiente di correlazione tra l’output del modello e gli esiti clinici può compensare variazioni di 10-100 volte nell’efficienza di screening. In altre parole, la validità predittiva conta molto più della velocità computazionale, eppure l’industria ha progressivamente abbandonato modelli ad alta validità per approcci ad alta produttività e bassa validità.

## Ripensare le Strategie per un Futuro di Successo

Il settore della scoperta di farmaci tramite IA si trova a un bivio. L’entusiasmo iniziale e gli investimenti massicci non si sono ancora tradotti in risultati concreti. Per superare le sfide attuali, è essenziale un cambio di mentalità.

Priorità alla Qualità dei Dati: Investire in dati di alta qualità, completi e rappresentativi è fondamentale. Ciò include la pubblicazione di risultati negativi, la condivisione di informazioni sulla sicurezza e la garanzia che i dati di addestramento riflettano la diversità della popolazione.
Trasparenza e Spiegabilità: Sviluppare modelli di IA che siano trasparenti e spiegabili è essenziale per comprendere i meccanismi d’azione dei farmaci e ottimizzare i candidati.
Validazione Rigorosa: Concentrarsi sulla validità predittiva piuttosto che sulla velocità computazionale. Ciò significa utilizzare modelli ad alta validità e condurre test rigorosi per garantire che i farmaci progettati dall’IA siano efficaci e sicuri.
Collaborazione Interdisciplinare: Promuovere la collaborazione tra esperti di IA, biologi, chimici e medici per affrontare la complessità della scoperta di farmaci.
* Realismo nelle Aspettative: Riconoscere che l’IA è uno strumento potente, ma non una panacea. È importante avere aspettative realistiche sui tempi e sui costi dello sviluppo di farmaci tramite IA.

## Oltre l’Hype: Un Approccio Umano all’Innovazione Farmaceutica

L’automazione, nel contesto della scoperta di farmaci, non è solo una questione di algoritmi e potenza di calcolo. Si tratta di integrare l’intelligenza artificiale con la profonda conoscenza e l’esperienza degli scienziati. Un approccio di automazione di base potrebbe consistere nell’utilizzare l’IA per analizzare grandi quantità di dati e identificare potenziali candidati farmaci, ma la vera innovazione risiede nella capacità di interpretare questi risultati, validare le ipotesi e prendere decisioni informate.
Un concetto di automazione avanzata potrebbe coinvolgere la creazione di sistemi di IA in grado di simulare l’interazione tra farmaci e proteine a livello molecolare, prevedendo con precisione l’efficacia e la sicurezza di un farmaco prima ancora di essere sintetizzato. Questo tipo di automazione richiede una profonda comprensione della chimica, della biologia e della fisica, e la capacità di integrare queste discipline in un modello computazionale coerente.

La riflessione che ne scaturisce è che, nonostante i progressi tecnologici, il fattore umano rimane cruciale. L’IA può accelerare il processo di scoperta, ma è l’intuizione, la creatività e il pensiero critico degli scienziati che portano alle vere scoperte. L’automazione, quindi, non dovrebbe essere vista come una sostituzione del lavoro umano, ma come un potenziamento delle capacità umane, un modo per liberare gli scienziati dai compiti ripetitivi e consentire loro di concentrarsi sulle sfide più complesse e stimolanti.